SOTT FOCUS: COVID-19, ACE2, i Recettori Nicotinici e il Percorso Antinfiammatorio e Cognitivo Colinergico

COVID-19 ACE2

© Getty Images/selvanegra
Rappresentazione grafica del COVID-19 che si lega al recettore ACE2 delle cellule umane attraverso il suo picco proteico (rosso)

Ho letto rapporti su casi di complicazioni al cuore in persone infettate da COVID-19. Infatti, qualcuno nella mia cerchia ristretta ha avuto un episodio di miocardite fulminante e una strana patologia polmonare lo scorso dicembre, da cui si è miracolosamente ripreso. Considero la SARS-CoV-2 (il virus che causa la malattia COVID-19) un probabile sospetto dietro la malattia del mio amico, anche se questo si è verificato pochi mesi prima che la pandemia iniziasse ufficialmente in Europa.

Il seguente articolo di LiveScience fornisce alcuni indizi su come sia il cuore che i polmoni possano essere gravemente colpiti durante un’infezione da COVID-19:

La misteriosa connessione tra il coronavirus e il cuore

Stiamo assistendo a casi di persone che non manifestano patologie cardiache sottostanti, che subiscono danni al cuore“, ha detto la dott.ssa Erin Michos, direttore associato di cardiologia preventiva alla Johns Hopkins School of Medicine. Il danno cardiaco non è tipico nei casi lievi di COVID-19, e tende a verificarsi più spesso in pazienti che hanno sintomi gravi e sono ricoverati in ospedale, ha detto. […]

Sia le cellule del cuore che quelle dei polmoni sono ricoperte di proteine di superficie note come enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) – queste molecole fungono da “porte” per l’ingresso del virus nelle cellule. Ma questo enzima è una “spada a doppio taglio”, ha detto. Da un lato, la molecola ACE2 agisce come un gateway per il virus per entrare nella cellula e replicarsi, d’altra parte invece, svolge una funzione “protettiva”, ha detto Michos.

Quando i tessuti del corpo sono danneggiati – sia da un virus invasore come la SARS-CoV-2 o mediante altri mezzi, la risposta naturale di guarigione del corpo comporta il rilascio di molecole infiammatorie, come piccole proteine chiamate citochine, nel flusso sanguigno. Ma paradossalmente, troppa infiammazione può in realtà peggiorare le cose. L’enzima ACE2 agisce come un antinfiammatorio, impedendo alle cellule immunitarie di infliggere ulteriori danni alle cellule del corpo.

Ma quando il virus si aggancia alle proteine dell’ACE2, queste proteine vengono neutralizzate, riducendo eventualmente la protezione antinfiammatoria che esse forniscono. Così il virus colpisce due piccioni con una fava, danneggiando direttamente le cellule e impedendo al corpo di proteggere i tessuti dai danni infiammatori.

“Se il muscolo cardiaco è infiammato e danneggiato dal virus, il cuore non può funzionare”, ha detto.

Il nuovo coronavirus potrebbe anche danneggiare indirettamente il cuore. In questo scenario, il sistema immunitario del paziente finisce per “andare in tilt”, ha detto Michos. Questo scenario si è verificato in alcuni pazienti veramente malati che presentavano indicatori infiammatori altamente elevati – o presenza di proteine che segnalano alti livelli di infiammazione nel corpo.

Questa si chiama “tempesta di citochine”, ha detto Michos. Le tempeste di citochine danneggiano gli organi in tutto il corpo, compresi il cuore e il fegato, ha aggiunto. Non è chiaro perché alcune persone hanno una risposta così elevata rispetto ad altre, ma alcune persone potrebbero essere geneticamente inclini ad essa, ha aggiunto. […]

È davvero difficile capire se avere più ACE2 è utile o dannoso, perché queste proteine sono il modo in cui il virus entra nelle cellule, ma sono anche note per proteggere le cellule contro le lesioni, ha detto Michos.

Una ricerca preliminare sul fumo e sul ricovero ospedaliero per COVID-19 solleva la stessa questione se il gateway molecolare ACE2 sia dannoso o benefico. Sappiamo tutti quanto il fumo sia terribile per le persone e sia collegato a molte malattie, giusto? Ebbene, la cosa sconcertante è che i fumatori e gli ex-fumatori sembrano cavarsela meglio dei non fumatori quando si tratta di complicazioni di COVID-19. Il seguente articolo “solleva l’ipotesi che la nicotina possa avere effetti benefici su COVID-19”:

Fumare, Svapare e ricovero in ospedale per COVID-19

Konstantinos Farsalinos1, Anastasia Barbouni1, Raymond Niaura2

1. Università dell’Attica occidentale, Atene, Grecia
2. Università di New York, Stati Uniti

Astratto

Lo scopo dello studio è stato quello di esaminare la prevalenza dell’attuale uso di e-sigarette e consumo delle sigarette normali tra i pazienti ospedalizzati con COVID-19 in Cina, considerando l’alta prevalenza di fumatori nel paese 26,6% ( 50,5% nei maschi e 2,1% nelle femmine). Una ricerca sistematica della letteratura (PubMed) è stata effettuata il 1° aprile. Su 432 studi, abbiamo identificato 13 studi che esaminano le caratteristiche cliniche di un totale di 5960 pazienti ospedalizzati con COVID-19 che hanno presentato dati sullo stato del fumo. Nessuno studio ha riportato l’uso della sigaretta elettronica tra i pazienti di COVID-19. La prevalenza dei fumatori attivi variava dall’1,4% al 12,6%. La prevalenza casuale dei fumatori attivi è stata del 6,5% (95%CI: 4,9-8,2%). Questa analisi preliminare non supporta l’argomento che fumare attivamente possa essere un fattore di rischio per il ricovero ospedaliero per il COVID-19. Invece, queste osservazioni coerenti, che sono ulteriormente enfatizzate dalla bassa prevalenza dei fumatori attivi tra i pazienti di COVID-19 negli Stati Uniti (1,3%), sollevano l’ipotesi che la nicotina possa avere effetti benefici su COVID-19. Ciò potrebbe essere attribuito ai suoi effetti immunomodulatori e alla sua interazione con il sistema renina-angiotensina. Tuttavia, è necessario considerare altri fattori contrastanti e determinare l’accuratezza dello stato di fumo registrato. Tuttavia, i risultati sono stati notevolmente coerenti in tutti gli studi e sono stati recentemente verificati nella prima serie di casi di COVID-19 negli Stati Uniti. In conclusione, il consiglio generalizzato di smettere di fumare quale misura per ridurre il rischio per la salute rimane valido, ma attualmente non è possibile formulare alcuna raccomandazione riguardo agli effetti del fumo sul rischio di ospedalizzazione per COVID-19. Non sono stati identificati studi che registrino lo stato di utilizzo della sigaretta elettronica tra i pazienti ospedalizzati di COVID-19. Pertanto, non è possibile formulare alcuna raccomandazione per i consumatori di e-sigarette. Le osservazioni di cui sopra, insieme ai potenziali meccanismi attraverso i quali la nicotina interagisce con il processo infiammatorio e con l’asse renina-angiotensina-aldosterone coinvolti nello sviluppo di COVID-19, giustificano un’indagine urgente degli effetti clinici della nicotina farmaceutica sulla suscettibilità, la progressione e la gravità di COVID-19.

Per spiegare perché i fumatori sembravano stare meglio, gli autori ipotizzano che la nicotina possa avere effetti immunomodulatori benefici. Tuttavia, essi affermano inoltre che le interazioni tra nicotina e l’asse renina-angiotensina-aldosterone rimangono poco chiare.

All’altra estremità di questo dibattito, il seguente articolo pubblicato su The American Journal of Physiology considera che la nicotina abbia un effetto dannoso sull’organismo attraverso lo stesso sistema:

La nicotina e il sistema renino-angiotensina

doi.org/10.1152/ajpregu.00099.2018

Questa revisione si concentra sull’interazione tra la nicotina e il sistema renina-angiotensina (RAS), uno dei più importanti sistemi di regolazione delle funzioni autonome, cardiovascolari e polmonari sia in termini di salute che di malattia. La letteratura presentata in questa revisione suggerisce fortemente che la nicotina altera l’omeostasi del RAS modificando l’asse del recettore di tipo 1 dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)/angiotensina (ANG)-II/ANG II e riducendo l’asse del recettore di compensazione ACE2/ANG-(1-7)/Mas, contribuendo allo sviluppo della CVPD.

Questo articolo ha incluso un grafico per illustrare ciò che è noto sul percorso della nicotina e dell’angiotensina:

ace2 nicotine

© 2018 the American Physiological Society
Panoramica del sistema renina-angiotensina (RAS) e dell’interazione tra nicotina e RAS. ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; APA, aminopeptidasi A; APN, aminopeptidasi N; AT1R, recettore dell’angiotensina II tipo 1; AT2R, recettore dell’angiotensina II tipo 2; MasR, recettore Mas; MLDAD, aspartato aspartato decarbossilasi derivato da leucociti mononucleari.

Si noti che, mentre gli autori descrivono il sistema renina-angiotensina come uno dei più importanti sistemi di regolazione delle funzioni autonome, cardiovascolari e polmonari sia in termini di salute che di malattia, trascurano qualcosa di fondamentale. Probabilmente il sistema di regolazione più importante del corpo è il ramo parasimpatico del sistema nervoso autonomo, che funge da circuito automatizzato antinfiammatorio principale dell’organismo.

Il nervo vago è il cuore del sistema nervoso parasimpatico. È il “sistema antistress” del corpo stesso. Il nervo vago è il vostro nervo calmante e rilassante, che si estende dal cervello fino all’addome, dividendosi in più rami che raggiungono la gola, il cuore, i polmoni e tutte le viscere. È anche chiamato “il vagabondo”, poiché vaga in tutto il corpo. Quando si fanno respiri profondi, questo nervo errante si attiva e rilascia acetilcolina, che riduce la produzione di molecole infiammatorie come le citochine. Ricordate la “tempesta di citochine” che si verifica nei casi gravi di COVID-19.

nicotine acetylcholine

I recettori per l’acetilcolina, noti anche come recettori colinergici, rientrano in due categorie basate su sostanze chimiche che imitano o antagonizzano l’azione dell’acetilcolina sulle sue cellule bersaglio. Negli studi classici, la nicotina, isolata dal tabacco, era una delle sostanze chimiche utilizzate per distinguere i recettori dell’acetilcolina. Questo perché il nostro corpo contiene recettori nicotinici per l’acetilcolina. Le persone che fumano spesso subiscono un lieve temporaneo deterioramento delle capacità cognitive quando smettono di fumare, fino a quando il loro corpo non si riadatta alla cessazione dell’afflusso di nicotina. Questo peggioramento è dovuto al fatto che la nicotina agisce come agonista per imitare i recettori dell’acetilcolina, che è importante per l’apprendimento, la memoria e le funzioni cognitive.

La produzione di citochine, così come il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’interleuchina 6 (IL-6), ci proteggono dagli agenti patogeni e promuovono la riparazione dei tessuti, ma il rilascio eccessivo di citochine può provocare un’infiammazione sistemica, il cedimento degli organi e, in ultima analisi, la morte, come sta accadendo in alcuni pazienti con COVID-19.

La regolazione autonoma dell’infiammazione locale e sistemica – cioè il legame molecolare tra il cervello e il sistema immunitario – avviene attraverso la via colinergica antinfiammatoria. Questo è il meccanismo che comprende il nervo vago e il suo neurotrasmettitore acetilcolina, un processo che dipende dalla sotto-unità alfa-7 del recettore nicotinico dell’acetilcolina (α7 nAChR).

α7 nicotinic receptor

Modello molecolare del recettore nicotinico α7, fondamentale per la memoria, l’apprendimento e l’attenzione.

L’acetilcolina ha un effetto inibitorio diretto sulla produzione di citochine pro-infiammatorie, evitando così gli effetti dannosi derivanti da un eccesso di produzione di citochine. La nicotina, il prototipico agonista del recettore nicotinico dell’acetilcolina, attenua il rilascio di citochine come il TNF. La stimolazione del nervo vago diminuisce l’infiammazione senza effetti collaterali indesiderati sulle funzioni degli organi come la respirazione, la frequenza cardiaca e la motilità intestinale.

Il seguente grafico, in cui un’infezione batterica promuove un’eccessiva produzione di citochine, fornisce una sintesi della via antinfiammatoria colinergica, che viene attivata endogena (internamente) dall’acetilcolina (Ach) o esogena (esternamente) dalla nicotina (Nic):

doi: 10.3748/wjg.v12.i46.7451

© World J Gastroenterol. 2006 Dec 14; 12(46): 7451–7459.
La via antinfiammatoria colinergica α7 nAChR-dipendente, attivata in modo endogeno dall’acetilcolina o esogeno dalla nicotina, può sopprimere la produzione di diverse citochine pro-infiammatorie

La nicotina e l’acetilcolina usano lo stesso recettore, la sotto-unità alfa-7 del recettore dell’acetilcolina nicotinica (α7 nAChR). Questo recettore – il foro per l’attivazione di questa risposta antinfiammatoria – è anche fondamentale per la memoria, le funzioni cognitive, l’apprendimento e l’attenzione. Ecco perché c’è un intero settore farmaceutico che sta esaminando questo meccanismo per il possibile sviluppo e la commercializzazione di agonisti nicotinici non derivanti dal tabacco come farmaci antinfiammatori.

Come può allora il percorso antinfiammatorio colinergico dipendente da α7 nAChR essere così facilmente trascurato o ignorato?

Come praticante di terapia neurale, mi è impossibile perdere questo collegamento. Infatti, tutti i neuralterapisti sanno che il sistema nervoso autonomo (o sistema nervoso vegetativo) è il sistema più sottovalutato nella medicina tradizionale, eppure è cruciale per tutto ciò che ci riguarda: quanto velocemente guariamo dalle ferite, come viene percepito il dolore, quanto bene funziona il sistema digestivo, quanto velocemente batte il cuore, quanto bene regoliamo lo stress e l’infiammazione, ecc. Collega ogni sistema del corpo, e i dati mostrano che può farlo in modo non lineare.

Il vostro sistema nervoso autonomo è la chiave per regolare molti, se non la maggior parte dei sistemi del vostro corpo, e funziona efficacemente nel farlo fino a quando qualsiasi afflizione non diventa la “paglia che spezza la schiena del cammello”. Per quanto banale possa apparire all’inizio qualche nuova malattia o disturbo, se si presenta dopo una serie di assalti precedenti al vostro sistema, è probabile che il sistema nervoso autonomo sia “crollato” e che non regoli più il caos nel vostro corpo.

La vostra nuova malattia, peraltro banale, potrebbe – per un medico allopatico che non è in grado di identificarla con test standard come l’endoscopia, l’ecografia, le radiografie, ecc. – sembrare non correlata ai problemi sistemici o cronici che state provando. Ma questo è probabilmente dovuto al fatto che gli manca il “quadro generale”. La terapia neurale, nota anche come Medicina regolatoria, si basa sull’attivazione del sistema parasimpatico “antistress” e del suo percorso colinergico anti-infiammatorio, in modo che una persona possa regolare meglio lo stress e la malattia.

Il sistema nervoso autonomo è un’importante rete di fibre nervose che fuoriescono dal cervello in tutto il corpo e viceversa, con neuroni che raggiungono la maggior parte degli organi del nostro corpo. Questi neuroni rilasciano sostanze chimiche che influenzano le cellule bersaglio nei nostri organi. Ciò significa che, indipendentemente dalle sostanze chimiche che influenzano le cellule bersaglio come il sistema renina-angiotensina, che è un argomento caldo nelle ultime pubblicazioni di diverse riviste soggette a revisione paritaria, il sistema nervoso autonomo rimane la “mente” che regola processi come la vasocostrizione o la vasodilatazione (costrizione o dilatazione dei vasi sanguigni).

Il sistema nervoso autonomo regola tutte le funzioni involontarie del nostro corpo – ad esempio gli occhi, le ghiandole (salivare, lacrimale, sudore), i vasi sanguigni, il cuore, la laringe, la trachea, i bronchi, i polmoni, lo stomaco, le ghiandole surrenali, i reni, il pancreas, l’intestino, la vescica e i genitali esterni). Si divide in due sottosistemi apparentemente opposti: il simpatico e il parasimpatico. Il sistema simpatico è associato a una risposta di lotta o di fuga a un pericolo come un’infezione. Al contrario, il sistema parasimpatico, come abbiamo esaminato sopra, è associato alla crescita, al ripristino e alla rigenerazione.

Per questo motivo, l’attivazione del ramo parasimpatico del sistema nervoso autonomo ci aiuta a ridurre l’infiammazione in fase di esacerbazione. Mette un freno all’iperattività del ramo simpatico in risposta a un eccessivo stress da infezione virale.

Ritorniamo al discorso di sopra sul punto di ingresso principale nelle cellule per il COVID-19, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2):

L’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è noto per essere presente nella maggior parte degli organi. ACE2 è attaccato alla membrana cellulare delle cellule epiteliali alveolari polmonari, agli enterociti dell’intestino tenue, alle cellule endoteliali arteriose e venose e alle cellule muscolari lisce arteriose nella maggior parte degli organi. L’espressione di mRNA ACE2 si trova anche nella corteccia cerebrale, nello striato, nell’ipotalamo e nel tronco encefalico.

La corteccia cerebrale, lo striato, l’ipotalamo e il tronco cerebrale sono ricchi di neuroni colinergici, e fanno tutti parte del nostro sistema nervoso. Ciò riguarda anche le funzioni cognitive, l’apprendimento e la memoria.

Come ho detto all’inizio, un membro della mia cerchia ristretta è sopravvissuto a una miocardite fulminante indotta da un virus e a una strana patologia polmonare. Era uscito dalla terapia intensiva ed era tornato a casa prima che la febbre si ripresentasse un paio di settimane dopo ed è stato trattato con successo con piperacillina-tazobactam. Neppure lui fuma e per poco non è morto. Ha anche ricevuto diverse sedute di terapia neurale (tra i tanti altri interventi terapeutici) per aiutarlo a combattere la sua tempesta di citochine. La buona notizia è che, da allora, ha avuto un eccellente recupero ed è molto soddisfatto del modo in cui il suo cervello funziona. Le sue capacità di pensiero non sono mai state così buone. Non male per uno che ha più di 75 anni e fa matematica e fisica per vivere!

Ulteriori Riferimenti

  • Pavlov, Valentin A. The cholinergic anti-inflammatory pathway. Brain, Behavior, and Immunity 19 (2005) 493 – 499.
  • Rosas-Ballina, M. et al. Cholinergic control of inflammation. Journal of Internal Medicine, 2009: 265; 663-679.
  • Van Westerloo, David J., The vagal immune reflex: a blessing from above. Wiener Medizinische Wochenschrift (2010) 160/5 – 6:112 – 117.